CANVAS-синдром (Cerebellar Ataxia, Neuropathy, Vestibular Areflexia Syndrome) — редкое наследственное неврологическое
заболевание, которое чаще всего связано с биаллельной экспансией повторов AAGGG во внутреннем (интронном) участке гена RFC1.
Что определяется
- Наличие патологической экспансии повторов AAGGG в интроне гена RFC1.
- Заболевание реализуется, как правило, при наличии двух патологических аллелей (биаллельно).
Почему стандартный NGS обычно не выявляет RFC1-экспансию
- Повтор расположен в некодирующей области (интрон), которая может не покрываться целевыми панелями/экзомом.
- Экспансия может быть очень длинной, а повторяющиеся последовательности плохо реконструируются короткими ридами.
- В результате обычные NGS-панели и экзом, а также часть WGS без специализированного анализа, могут давать
ложно-негативный результат по CANVAS.
Клинические проявления, при которых анализ особенно актуален
- Прогрессирующая мозжечковая атаксия.
- Сенсорная нейропатия (онемение, снижение чувствительности, боль/жжение).
- Вестибулярная арефлексия (нарушение равноваги, нестабильность при ходьбе, головокружение).
- Нередко — хронический кашель, который может появляться задолго до неврологических симптомов.
Когда рекомендуется назначать анализ RFC1
- Атаксия с дебютом во взрослом возрасте (часто 40–60+ лет).
- Сочетание атаксии, нейропатии и/или вестибулярных нарушений.
- Отрицательные результаты стандартных NGS-панелей по атаксиям/нейропатиям.
- Семейные случаи, когда причина не выявлена другими методами.
Интересные факты о CANVAS
-
Генетическая причина синдрома CANVAS — биаллельная экспансия повторов AAGGG в интроне гена RFC1 — была выявлена сравнительно недавно, лишь в 2019 году. До этого заболевание часто оставалось недиагностированным и классифицировалось как идиопатическая атаксия или изолированная нейропатия.
-
Несмотря на то что CANVAS относится к редким заболеваниям, экспансия повторов AAGGG в гене RFC1 является одной из наиболее частых генетических причин прогрессирующей атаксии с дебютом во взрослом возрасте, особенно у пациентов с сочетанием атаксии и сенсорной нейропатии.
-
По данным популяционных исследований, частота патологической экспансии RFC1 в Германии составляет примерно 1 : 2500, что указывает на её относительно высокую распространённость в европейской популяции и объясняет значимую долю RFC1-ассоциированных атаксий среди ранее необъяснимых клинических случаев.
-
Клиническая картина CANVAS отличается выраженной вариабельностью:
у многих пациентов отсутствует полная классическая триада
(мозжечковая атаксия, сенсорная нейропатия, вестибулярная арефлексия), что существенно затрудняет клиническую диагностику.
-
Хронический непродуктивный кашель является характерным, но часто недооценённым симптомом CANVAS и может появляться
за 10–20 лет до развития неврологических проявлений.
-
Экспансия повторов AAGGG представляет собой
структурное изменение ДНК, а не точковую мутацию,
поэтому стандартные NGS-панели и экзомное секвенирование
в большинстве случаев не выявляют данную патологию.
-
Даже полное геномное секвенирование (WGS) может не обнаружить
RFC1-экспансию без применения специализированных алгоритмов
анализа повторов или подтверждающих методов
(repeat-primed PCR, Southern blot).
-
Заболевание реализуется, как правило, при наличии
двух патологических аллелей
(аутосомно-рецессивный тип наследования),
при этом носительство одного аллеля обычно клинически не проявляется.
-
CANVAS характеризуется медленно прогрессирующим течением, и своевременная молекулярно-генетическая диагностика позволяет избежать длительных диагностических поисков и повторных обследований.
Киев
