CANVAS-синдром (Cerebellar Ataxia, Neuropathy, Vestibular Areflexia Syndrome) — рідкісне спадкове неврологічне
захворювання, яке найчастіше пов’язане з біалельною експансією повторів AAGGG у внутрішній (інтронній) ділянці гена RFC1.
Що визначається
- Наявність патологічної експансії повторів AAGGG в інтроні гена RFC1.
- Захворювання, як правило, реалізується за наявності двох патологічних алелів (біалельно).
Чому стандартний NGS зазвичай не виявляє RFC1-експансію
- Повтор розташований у некодуючій ділянці (інтрон), яка може не покриватися таргетними панелями або екзомним секвенуванням.
- Експансія може бути дуже довгою, а повторювані послідовності погано реконструюються короткими рідами.
- У результаті стандартні NGS-панелі та екзом, а також частина WGS без спеціалізованого аналізу,
можуть давати хибнонегативний результат щодо CANVAS.
Клінічні прояви, за яких аналіз є особливо актуальним
- Прогресуюча мозочкова атаксія.
- Сенсорна нейропатія (оніміння, зниження чутливості, біль/печіння).
- Вестибулярна арефлексія (порушення рівноваги, нестійкість під час ходи, запаморочення).
- Нерідко — хронічний кашель, який може з’являтися задовго до неврологічних симптомів.
Коли рекомендується призначати аналіз RFC1
- Атаксія з дебютом у дорослому віці (часто 40–60+ років).
- Поєднання атаксії, нейропатії та/або вестибулярних порушень.
- Негативні результати стандартних NGS-панелей щодо атаксій/нейропатій.
- Сімейні випадки, коли причину не виявлено іншими методами.
Цікаві факти про CANVAS
-
Генетичну причину синдрому CANVAS — біалельну експансію повторів
AAGGG в інтроні гена RFC1 — було виявлено
відносно нещодавно, лише у 2019 році.
До цього захворювання часто залишалося недіагностованим
або класифікувалося як ідіопатична атаксія чи ізольована нейропатія.
-
Незважаючи на те, що CANVAS належить до рідкісних захворювань,
експансія повторів AAGGG у гені RFC1 є однією з
найпоширеніших генетичних причин прогресуючої атаксії
з дебютом у дорослому віці, особливо у пацієнтів із поєднанням
атаксії та сенсорної нейропатії.
-
За даними популяційних досліджень, частота патологічної експансії
гена RFC1 у Німеччині становить приблизно 1 : 2500,
що свідчить про її відносно високу поширеність
в європейській популяції та пояснює значну частку
RFC1-асоційованих атаксій серед раніше нез’ясованих клінічних випадків.
-
Клінічна картина CANVAS характеризується вираженою варіабельністю:
у багатьох пацієнтів відсутня повна класична тріада
(мозочкова атаксія, сенсорна нейропатія, вестибулярна арефлексія),
що істотно ускладнює клінічну діагностику.
-
Хронічний непродуктивний кашель є характерним,
але часто недооціненим симптомом CANVAS і може з’являтися
за 10–20 років до розвитку неврологічних проявів.
-
Експансія повторів AAGGG є
структурною зміною ДНК, а не точковою мутацією,
тому стандартні NGS-панелі та екзомне секвенування
у більшості випадків не виявляють цю патологію.
-
Навіть повне геномне секвенування (WGS) може не виявити
RFC1-експансію без застосування спеціалізованих алгоритмів
аналізу повторів або підтверджувальних методів
(repeat-primed PCR, Southern blot).
-
Захворювання зазвичай реалізується за наявності
двох патологічних алелів
(аутосомно-рецесивний тип успадкування),
при цьому носійство одного алеля зазвичай клінічно не проявляється.
-
CANVAS характеризується повільно прогресуючим перебігом,
а своєчасна молекулярно-генетична діагностика дозволяє
уникнути тривалих діагностичних пошуків і повторних обстежень.
Київ
