Диагностика синдрома Рубинштейн-Тейби методом MLPA

Цель исследования

• Обнаружение микроделеции в гене CREBBP (CREB-binding protein), расположенном в регионе 16p13.3
• Подтверждение диагноза синдрома Рубинштейна–Тейби у пациентов с характерными клиническими признаками
• Дифференциальная диагностика с другими синдромами, сопровождающимися задержкой развития, краниофациальными особенностями и аномалиями конечностей

Генетическая причина

Синдром Рубинштейна–Тейби (Rubinstein–Taybi syndrome, RTS) — это редкое генетическое заболевание, вызванное делецией или патогенным вариантом в гене CREBBP. Ген CREBBP кодирует белок CREB-связывающий фактор, который участвует в регуляции транскрипции множества других генов, контролирующих развитие, рост и дифференцировку клеток.

Микроделеция региона 16p13.3, включающая участок гена CREBBP, приводит к утрате одной копии гена и снижению количества функционального белка. Это нарушает процессы ацетилирования гистонов и, как следствие, экспрессию множества регуляторных генов, что проявляется системными порушениями развития.

Клинические проявления

• Характерные черты лица (широкий нос, дугообразные брови, длинные ресницы, выпуклое лобное пространство)
• Широкие и укороченные большие пальцы рук и ног
• Задержка моторного и речевого развития
• Умеренная умственная отсталость
• Аномалии роста, сколиоз, врождённые пороки сердца или почек

Метод исследования

Для выявления микроделеции используется метод MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

Интерпретация результатов

• Наличие микроделеции CREBBP: подтверждает диагноз синдрома Рубинштейна–Тейби
• Отсутствие делеции: не исключает заболевание, поскольку возможны точечные мутации гена CREBBP или патогенные варианты в гене EP300

Кому рекомендуется пройти тест

• Детям с выраженной задержкой психомоторного развития
• Пациентам с характерными чертами лица и аномалиями пальцев
• Семьям, где ранее был установлен диагноз синдрома Рубинштейна–Тейби

Подготовка к анализу

Не требуется

Другие генетические варианты и расширенная диагностика

В большинстве случаев синдром Рубинштейна–Тейби связан с микроделецией или патогенным вариантом гена CREBBP (классическая форма), реже — с мутациями в гене EP300. Однако существуют также атипичные клинические случаи, при которых признаки напоминают синдром Рубинштейна–Тейби, но делеция CREBBP не обнаруживается.

У таких пациентов могут встречаться варианты в других генах, участвующих в регуляции хроматиновой структуры, транскрипции и розвитку краниофаціальних структур. Некоторые из них ассоциированы с так называемыми лицевыми дизостозами (facial dysostosis) и синдромами, которые клинически перекрываются с RTS.

В таких случаях рекомендуется проведение NGS-панели при лицевых дезостозах и синдромальных формах нарушений развития витку, которая включает анализ большого числа генов, связанных с формированием лицевого скелета. Этот метод позволяет выявить не только делеции, но и точечные мутации, дупликации и другие типы вариантов, которые могут объяснять схожий фенотип.

Таким образом, если микроделеция гена CREBBP не обнаружена, проведение NGS-панели является логичным следующим шагом для уточнения генетической причины у пациента с фенотипом, схожим на синдром Рубинштейна–Тейби.