Діагностика синдрому Рубінштейн-Тейбі методом MLPA

Мета дослідження

• Виявлення мікроделеції в гені CREBBP (CREB-binding protein), розташованому в регіоні 16p13.3
• Підтвердження діагнозу синдрому Рубінштейна–Тейбі у пацієнтів із характерними клінічними ознаками
• Диференційна діагностика з іншими синдромами, що супроводжуються затримкою розвитку, краніофаціальними особливостями та аномаліями кінцівок

Генетична причина

Синдром Рубінштейна–Тейбі (Rubinstein–Taybi syndrome, RTS) — це рідкісне генетичне захворювання, спричинене делецією або патогенним варіантом у гені CREBBP. Ген CREBBP кодує білок — CREB-зв’язувальний фактор, який бере участь у регуляції транскрипції численних інших генів, що контролюють розвиток, ріст і диференціацію клітин.

Мікроделеція регіону 16p13.3, яка охоплює ділянку гена CREBBP, призводить до втрати однієї копії гена та зменшення кількості функціонального білка. Це порушує процеси ацетилювання гістонів і, як наслідок, експресію багатьох регуляторних генів, що проявляється системними порушеннями розвитку.

Клінічні прояви

• Характерні риси обличчя (широкий ніс, дугоподібні брови, довгі вії, випукле лобове поле)
• Широкі та вкорочені великі пальці рук і ніг
• Затримка моторного та мовленнєвого розвитку
• Помірна розумова відсталість
• Аномалії росту, сколіоз, вроджені вади серця або нирок

Метод дослідження

Для виявлення мікроделеції використовується метод MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

Інтерпретація результатів

• Наявність мікроделеції CREBBP: підтверджує діагноз синдрому Рубінштейна–Тейбі
• Відсутність делеції: не виключає захворювання, оскільки можливі точкові мутації гена CREBBP або патогенні варіанти в гені EP300

Кому рекомендовано пройти тест

• Дітям із вираженою затримкою психомоторного розвитку
• Пацієнтам із характерними рисами обличчя та аномаліями пальців
• Сім’ям, у яких раніше був встановлений діагноз синдрому Рубінштейна–Тейбі

Підготовка до аналізу

Не потребує спеціальної підготовки.

Інші генетичні варіанти та розширена діагностика

У більшості випадків синдром Рубінштейна–Тейбі пов’язаний із мікроделецією або патогенним варіантом гена CREBBP (класична форма), рідше — із мутаціями в гені EP300. Однак існують також атипові клінічні випадки, коли ознаки нагадують синдром Рубінштейна–Тейбі, але делеція CREBBP не виявляється.

У таких пацієнтів можуть зустрічатися варіанти в інших генах, що беруть участь у регуляції структури хроматину, транскрипції та розвитку краніофаціальних структур. Деякі з них асоційовані з так званими лицевими дизостозами (facial dysostosis) і синдромами, які клінічно перекриваються з RTS.

У подібних випадках рекомендовано проведення NGS-панелі при лицевих дизостозах та синдромальних формах порушень розвитку, яка включає аналіз великої кількості генів, пов’язаних із формуванням лицевого скелета. Цей метод дає змогу виявити не лише делеції, а й точкові мутації, дуплікації та інші типи варіантів, які можуть пояснювати схожий фенотип.

Таким чином, якщо мікроделеція гена CREBBP не виявлена, проведення NGS-панелі є логічним наступним кроком для уточнення генетичної причини у пацієнта з фенотипом, подібним до синдрому Рубінштейна–Тейбі.