Спинальна м'язова атрофія (СМА)

Однією з найчастіших аутосомно-рецесивних захворювань є спинальна м'язова атрофія (СМА).

Спинальна м'язова атрофія – спадкове нервово-м'язове захворювання, причиною якого є поступове та незворотне порушення функцій рухових нейронів спинного мозку, що призводить до симетричного слабшання, а потім атрофії м'язів. Хоча це захворювання відноситься до рідкісних (орфанних), воно є другим (після муковісцидозу) за поширеністю із спадкових серед корінних європейців та населення Північної Америки європейського походження.

Розрізняють чотири типи СМА, залежно від віку маніфістації та ступеня прояву симптомів:

СМА 1 типу (дитяча форма), або хвороба Вердніга-Гоффмана - найраніша і найважча форма захворювання. Типовий вік початку 0-6 місяців. Найчастіше діти з такою формою захворювання не доживають до 2 років.

СМА 2 типу (проміжна форма), або хвороба Дубовиця – вік прояву цієї форми захворювання 6-18 місяців. Діти з таким типом СМА можуть сидіти без підтримки, але не можуть вставати та ходити. Тяжкість захворювання та прогноз залежить від швидкості залучення в хворобу м'язів, які відповідають за дихання.

СМА 3 типу (ювенільна форма), хвороба Кюгельберга-Веландер - проявляється у віці старше 18 місяців. Діти з цією формою СМА здатні порівняно тривалий час ходити самостійно, слабкість та атрофія м'язів прогресують повільно.

СМА 4 типу (доросла форма) — найлегша форма захворювання, що зазвичай виявляється на другому або третьому десятилітті життя симптомами, аналогічними до ювенільної форми. Як правило, не призводить до зниження тривалості життя пацієнта.

Генетичною причиною СМА є мутації у гені SMN1. Ген SMN1 кодує білок, необхідний роботи рухових нейронів. Важливою частиною цього білка є фрагмент, інформація про який міститься в 7 екзоні (певної частини) гена SMN1. Будь-яка мутація, яка призводить до відсутності цього фрагмента в білку або значно порушує будову білка, може призвести до розвитку захворювання. Повна відсутність 7 екзонів (делеція) є найчастішою причиною СМА. Якщо на обох хромосомах у гені SMN1 є порушення в 7 екзоні, то нормальний білок не формуватиметься, а відсутність нормально функціонуючого білка викликає СМА.

У геномі людини також є ген SMN2. Він дуже нагадує ген SMN1 (99% збігу послідовностей). Одна з ключових відмінностей цих двох генів – певний нуклеотид у 7 екзоні. Одна заміна в послідовності гена SMN2 призводить до того, що з нього синтезується нефункціональний білок. Однак, внаслідок помилок синтезу білка, що іноді трапляються в нашому організмі, з гена SMN2 може синтезуватися невелика кількість правильного, функціонального білка, необхідного для роботи рухових нейронів. Саме тому навіть при повній відсутності нормального білка з SMN1 гена кількість копій гена SMN2 впливає на тяжкість симптомів.

Інформація про кількість копій генів SMN1 та SMN2 дозволяє діагностувати захворювання та оцінити ризик народження в сім'ї дитини з діагнозом СМА. Якщо обидва батьки є носіями мутації в гені SMN1, ймовірність народження дитини зі СМА дорівнює 25%. Однак звичайними методами неможливо уточнити кількість копій генів SMN1 та SMN2.

Делеції в гені NAIP також можуть призвести до розвитку SMA, хоча вони більш рідкі, ніж мутації в гені SMN1.

Правильна молекулярна діагностика носійства СМА та самого захворювання ускладнена схожістю генів SMN1 та SMN2. Для діагностики необхідно використовувати методи, що дозволяють розрізнити ці гени по небагатьом точках. Оскільки ключову роль грає саме екзон 7, необхідно використовувати метод, який дозволяє визначити кількість його копій у гені SMN1.

Сьогодні єдиним методом точного визначення кількості копій кожного гена є аналіз методом MLPA (мультиплексна ампліфікація лігазно-пов'язаних проб). В результаті аналізу лабораторія отримує висновок про кількість 7 та 8 екзонів генів SMN1 та SMN2. Усі інші методи дозволяють виявити наявність/відсутність зазначених екзонів генів, але з визначити кількість копій кожного. Хоча у більшості пацієнтів зі СМА виявляються делеції 7 та 8 екзонів у гені SMN1, для молекулярного підтвердження діагнозу орієнтуються тільки на дані щодо кількості копій 7 екзонів.

Методів ефективного лікування СМА не існує. В даний час дві фармакологічні компанії розробили генно-терапевтичні препарати для лікування СМА. Препарат SPINRAZA (Biogen) дозволений для використання в ЄС, проте вартість такого лікування дуже висока. Препарат AVXS-101 (AveXis) знаходиться на стадії клінічних випробувань і коли він буде доступний для лікування дітей зі СМА невідомо. Зараз доступна лише підтримуюча терапія, залежно від тяжкості захворювання.

Показання для проведення аналізу:

- Для пацієнтів з клінічними проявами спінальної м'язової аміотрофії (м'язова слабкість, зниження рефлексів, атонія). Підтвердження СМА.

- Для призначення лікування при встановленні діагнозу спинальна м'язова аміотрофія.

- Для родичів та батьків пацієнтів зі спинальною м'язовою аміотрофією.

- Планування вагітності у здорових осіб, виявлення носіїв СМА - у такому випадку виконується Аналіз делеції 7-го екзону гена SMN1 (гетерозіготне носійство).

Методи дослідження: MLPA (мультиплексна ампліфікація лігазно-пов'язаних проб), ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція) у реальному часі

Інші дослідження на СМА

Панель Спинальна м'язова атрофія (СМА) показує не тільки делеції SMN1, SMN2 та NAIP, але й точкові мутації, а також гени, відповідальні за захворюваннями із схожими симптомами.

Планування вагітності - скринінг для пари експертний, включає делеції SMN1, SMN2, NAIP та точкові мутації, а також мутації, відповідальні за багато хто інші спадкові захворювання.

Скринінг на спадкові захворювання / "Планування вагітності" - базовий, включає делеції SMN1, а також мутації, відповідальні за інші спадкові захворювання.

Скринінг на спадкові захворювання / "Планування вагітності" - розширений, включає делеції SMN1, а також мутації, відповідальні за інші спадкові захворювання.

Як пройти дослідження

Матеріал для дослідження: Венозна кров з EDTA.

Вимоги здачі крові натще немає (легкий сніданок і незадовго до взяття крові випити 1-2 склянки звичайної негазованої води; дітей обов'язково напувати негазованою водою порціями, до 150-200 мл, протягом 30 хвилин), в день здачі крові не вживати медикаменти (включаючи вітаміни та БАД), напередодні виключити прийом смаженої та жирної їжі, за 32 години виключити алкоголь.

Протипоказанням до здачі аналізу є переливання крові

У всіх випадках за результатами необхідно отримати консультацію лікаря-генетика.